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又流产了?可能是这个原因……


稿源:医学界 编辑:廖鑫太 发布时间:2019-07-05 14:03      【选择字号:

  中国兰州网7月5日消息 复发性流产(RSA)是指连续发生2次或2次以上的自然流产,对于很多女性朋友来说就像是越灭越旺的火,越是小心翼翼,它越是步步紧逼。对于这个困扰,上海市第一妇婴保健院副院长金莉萍教授,在2019“红房子论坛”上为我们带来了关于《复发性流产患者血栓前状态诊断及处理》。

  为什么会发生复发性流产?

  原因很复杂,包括染色体因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、血栓前状态、免疫因素、男性因素以及环境因素等,其中血栓前状态大概占所有因素的18%。

  什么是血栓前状态PTS?

  所谓PTS,是指血液中的成分发生某些病理生理变化,使得血液变成高凝状态,从而易于形成血栓。如果全身的血流紊乱,那么也会导致全身血管血栓形成。

  如果发生在妊娠期间,则会导致胎盘部位的血栓形成,甚至形成多发性胎盘梗死灶,使胎盘组织的血液供应量下降,胚胎缺血缺氧,增加复发性流产、胎死子宫、子痫前期等不良妊娠结局的危险性。

  血栓前状态主要可以分为遗传性和获得性两类,分别了解它们的病因有助于我们更好的诊断和处理。

  一、遗传性血栓前状态的病因

   1.抗凝蛋白缺陷

  蛋白C (PC)、蛋白S(PS)和抗凝血酶III (AT-III)是机体内三大生理抗凝蛋白,参与保持体内凝血、抗凝和纤溶系统的动态平衡。PC、PS和AT-III缺陷均为常染色体显性遗传病。有研究发现在汉族血栓性疾病患者中,这三种抗凝蛋白缺乏发生率约占30%-55%,且以PC和PS缺乏最常见。

  流产风险

  在RSA患者中, PS活性降低的病因构成比为23.66%, PC活性降低为1.10%, AT-III活性降低为2.16% 。荟萃分析,发现蛋白S缺陷与RSA相关, PS缺陷可使晚期流产的风险增加7倍,发生RSA的风险增加15倍。

   2.凝血因子V突变

  1994年Bertina等首次报道FV基因突变。FV基因位于染色体1q21-25,该突变为常染色体显性遗传。FVL突变占遗传性PTS病因的40%-50%,为遗传性PTS最常见的病因。国内一项FVL突变的群体遗传学研究表明, FVL突变基因频率在中国为0.18%。

  流产风险

  已报道,对RSA患者的病因分析研究发现血栓前状态的病因构成比为20%,其中FV活性升高发生率为16.49%。大规模队列研究指出, FVL突变可增加原因不明流产的发生风险。多项研究均表明FVL突变与RSA的发生密切相关,近年也有研究表明FVL突变与其他不良妊娠结局,如子痫前期、胎儿宫内生长发育受限和胎盘早剥等存在相关性,但尚存在争议。

   3.遗传性高同型半胱胺酸 血症

  高同型半胱氨酸血症是PTS的独立危险因素,可导致血管内皮细胞损伤,引起胎盘部位或子宫螺旋动脉血栓形成,导致胎儿血供不足,严重者可导致流产。已报道,在原因不明RSA患者中,患有遗传性高同型半胱胺酸血症者占30%,仁济医院的研究显示,同型半胱氨酸水平升高者仅占1.10%,在血栓前状态患者中占3.58%,低于国外文献报告,可能与人种的差异有关。

   4.凝血酶原基因突变

  凝血酶原基因位于染色体11p11-q12,1996年,荷兰Poort等首次发现凝血酶原基因G20210A突变,可使血浆凝血酶原水平升高,为常染色体显性遗传。

  现有国内研究提示,凝血酶原基因G20210A突变在我国罕见。而大规模队列研究显示,G20210A可增加原因不明流产的发生。也有研究表明该突变可使血栓栓塞的危险性增加3倍,流产风险增加2-3倍。

   5.纤溶酶原激活物的抑制剂-1(PAI-1)升高

  血浆PAI-1浓度升高,使纤溶酶原转化为纤溶酶减少,引起血循环中纤维蛋白和纤维蛋白原积聚,血液高凝,血栓形成。

  有研究表明, PAI-1水平与4G\5G基因多态性存在相关性。 4G\5G等位基因促进PAI-1基因的转录,使PAI-1生成增多。荟萃分析,结果表明PAl-1 4G/5G多态性可增加RSA的危险性。

   6.脂蛋白a(LPa)

  近年研究发现,高浓度的LPa可减少细胞转运过程中膜联蛋白A5与细胞膜结合,从而抑制PS分泌到细胞外,促进血栓形成,膜联蛋白A5变异可使自然流产的风险增加2倍。国外有研究报道,认为LPa为RSA的独立危险因素。国内研究报道,LPa与早期流产无相关性,但与中晚期流产相关。

   7.凝血因子异常

  如凝血因子XIII缺乏、凝血因子XII缺陷等也是PTS的重要原因。已有研究显示,凝血因子ⅩⅢ缺乏增加流产的风险。凝血因子Ⅷ升高与RSA相关,但目前RSA与凝血因子XII缺乏的关系尚无定论。

  二、获得性血栓前状态的病因

   1.抗磷脂 综合征 (APS)

  APS最早发现于1952年,约70%的APS患者是女性,好发于育龄期。是以体内产生大量的抗磷脂抗体(APL) ,包括抗心磷脂抗体(ACA)、抗β2糖蛋白1抗体(β2GP1) 、狼疮抗凝物(LA)为主要特征,临床表现包括动静脉血栓形成、病理妊娠、血小板计数减少等。抗磷脂综合征是RSA重要且可以治疗的病因之一,临床上有5%-20%的RSA患者可检出抗磷脂抗体,其中未经治疗者再次妊娠的活产率将降低至10%。

   2.抗磷脂综合征的分类:

  临床上根据有无合并其他自身免疫性疾病或者发病的轻重,将APS分为:

  1、原发性抗磷脂综合征(PAPS);

  2、继发性抗磷脂综合征(SAPS);

  3、恶性抗磷脂综合征(CAPS)。

   3.APS诊断标准

   4.合并APS的RSA治疗原则

  目前研究证实,APS引起不良妊娠结局的最明确机制是:母胎界面的血栓形成,因此伴有APS的RSA患者的核心治疗措施是抗凝和抗血小板治疗。首选低分子肝素单独或联合阿司匹林抗凝治疗,必要时需加用免疫抑制剂可进一步减少妊娠不良结局的发生。

  在治疗过程中要注意监测肝功能、血小板计数、凝血功能及纤溶指标,定期复查APL情况,胚胎发育良好且APL连续3次阴性时方可考虑停药。

   5.合并APS的复发性流产——低分子肝素应用

  抗磷脂抗体阳性患者:

  a.对于既往无自然流产史或仅有1次小于妊娠10周自然流产者,可单独使用小剂量阿司匹林,不建议使用低分子肝素(LMWH) ;

  b.对RSA或既往有大于妊娠10周自然流产者、胎死宫内、有子痫前期,FGR等胎盘功能不全病史者,应联合使用LDA (低剂量阿司匹林)和LMWH,建议给予预防剂量LMWH,持续整个孕期(分娩前24-48h停药),分娩后12-24小时继续给药至少至产后2周,期间可根据D二聚体水平调节LMWH用量。

  对于既往有动静脉血栓史的APS孕妇,在妊娠期应给予LDA (低剂量阿司匹林)和LMWH,建议给予治疗剂量的LMWH,分娩后12-24小时继续给药至少至产后6周。

  PAPS可不使用皮质激素或免疫抑制,建议在没有临床禁忌的情况下使用羟基氯喹治疗。

  SAPS患者LMWH使用方案与PAPS相同,但同时要根据原发病情联合使用皮质激素、免疫抑制剂。

  妊娠期间发生静脉血栓的合并APS RSA患者,建议使用治疗剂量LMWH,并与血管外科共同管理,给药至少至产后6-12周,并根据血栓情况决定LMWH使用时间。

  建议给药时机为计划受孕当月月经干净开始,确定妊娠后继续使用,如未妊娠则停止给药,重复下一周期,如连续计划受孕3个周期未妊娠,则需进一步检查排除不孕的原因。

   6.低分子肝素LMMH使用剂量

  预防剂量:如那屈肝素钙注射液2850IU (0.3ml)皮下注射,每日1次,或达肝素钠注射液5000IU皮下注射,每日1次,或依诺肝素钠注液4000AxalU(0.4ml)皮下注射,每日1次。

  治疗剂量:如那屈肝素钙注射液0.1ml / 10kg,(950U / 10kg)皮下注射,每12小时1次,或达肝素钠注射液100U / kg皮下注射,每日2次,或依诺肝素钠注射液100AxalU/kg皮下注射,每日2次。

   7.合并APS的RSA——免疫抑制剂应用

  既往反复血栓史的APS患者,抗凝抗血小板方案联用羟氯喹(0.2-0.4毫克/日,可分二次服用)。

  既往血栓史(尤其曾有脑血管意外) ,LA、ACA、抗Bβ2-GP1抗体合并阳性的APS患者,可考虑在孕早期再加用小剂量糖皮质激素(如强的松≤10毫克/日)。

  若羟氯隆及小剂量糖皮质激素联用抗凝抗血小板治疗仍无效的APS患者,需考虑静脉用免疫球蛋白(400毫克/千克/日,连续输注3-5日)和血浆置换等治疗。

  三:血栓前状态筛查

   1、常用于血栓前状态的检测指标包括

  凝血功能检测:

  凝血酶原时间(PT) 、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT) 、纤维蛋白原(Fg) 、D-二聚体、血小板聚集功能(PagT) 、纤维蛋白降解产物(FDP)、同型半胱氨酸等。

  自身免疫抗体检测:

  抗心磷脂抗体(ACA) 、抗β2糖蛋白1抗体(β2GP1) 、狼疮抗凝物(LA)等等。

  此外,有条件的医疗机构还可以进行蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III血栓弹力图、XII因子等血栓前状态标志物的检测。

   2、处理原则

  治疗血栓前状态的方法是抗凝和抗血小板治疗,首选低分子肝素单独或联合同阿斯匹林用药,必要时需加用免疫抑制剂。在治疗过程中要注意监测肝功能、血小板计数、凝血功能及纤溶指标等。

  除以上抗凝治疗之外,对于获得性高同型半胱氨酸血症者,需要补充叶酸、维生素B12。

  血栓前状态相关的异常指标恢复正常即可停药,停药后定期复查血栓前状态的相关指标,同时监测胎儿生长发育情况,如有异常需考虑重新开始用药。